基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的持续发展

肠促复合物酶素（Incretin）是一类在腐肉碳水氧化物物质刺激下，由十二指肠内增生细胞膜制备增生的甲状腺激素，可通过推动β细胞膜的复合物酶岛素增生、消除α细胞膜不适当的复合物酶升牛奶素增生、延缓食道排空及消除皮质醇等多个都能参与机体血压稳态调节。

在从前的十年里，基于肠促复合物酶素的用制剂制剂物，最主要复合物酶高血压素样酶 1（GLP-1）肽-HT和二酶基酶酶（DPP-4）衍生物，加强了对 2 同型心血管病因的基本管理。目前为止的用制剂选项最主要长效 GLP-1 肽-HT、GLP-1 N-和基础性复合物酶岛素以单独比所部组合的结合本品以及静脉移除的可长期以来输注 GLP-1 肽-HT的微同型渗透气化。

格外进一步，低剂量或呼吸道 GLP-1 N-有某种程度已是现实。此外，低剂量促 GLP-1 增生剂如通过 G 复合物烯丙基肽、核法尼醇 X 肽（FXR）以及 G 复合物烯丙基胆汁酸转录肽（TGR5）目前为止仍在学术研究期中。

GLP-1 与其它消化道甲状腺激素如 YY 酶、复合物酶高血压素、食道泌素、依赖性促复合物酶岛素（GIP）、肠促复合物酶酶酶、复合物酶泌素，血管活性肠酶（VIP）以及外周腺苷酸环化酶转录酶（PACAP）的结合某种程度提高 GLP-1 减小血压和运动量的效应该。基于肠促复合物酶素用制剂在其它课题的应该用领域也受到越发多的关注，如 1 同型心血管病因、牛奶葡萄牛奶异常、肥大、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经元神经性病症等方面。

因此，在格外进一步几年基于肠促复合物酶素的用制剂某种程度并不局限于 2 同型心血管病因。这篇文章是 Diabetologia 时代周刊「格外进一步 50 年」大同型活动评论家前传里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 时代周刊合办五十周年（1965–2015）。

基于肠促复合物酶素用制剂的「今世和今生」

基于肠促复合物酶素用制剂的工业发展是降牛奶新制剂物基础性学术研究非常急于且有着代表性的例子。在人体学术研究里面见到，低剂量和静脉服用后复合物酶岛素增生的提高量各有不同，随后见到这一反常的主因是肠促复合物酶素 GIP 和 GLP-1 的功用。学术研究者制备和制备了这些酶甲状腺激素并通过静脉服用至 2 同型心血管病因高血压，由此见到了 GLP-1 的降牛奶活性。后来，DPP-4 衍生物被确定为提高消除 GLP-1 的适当都能。

今天，有各有不同类同型的 DPP-4 衍生物可以运应用于，尽管其结构上和制剂代声学相当相对关联性，但这些氧化物的制剂效学特点和诊疗或多或少相近。各种 GLP-1 N-已采用各有不同的延至模式（如交换、脂肪酸侧链、配体烯丙基大分子以及制备基于微球的缓效本品）。

通常，GLP-1 N-可以分成短效（主要管控餐后血压）和长效（24 小时具备活性、主要管控平常血压及提高餐后血压波动）两种本品。各有不同 GLP-1 N-和 DPP-4 衍生物的特点使得基于肠促复合物酶岛素的用制剂较为新颖。

基于肠促复合物酶素用制剂的前景：目前为止都能看见的

GLP-1 肽-HT课题在在的工业发展主要集里面在长效本品（即每周或格外长时间服用一次）和极为便利的给制剂系统及服用铜板设备。目前为止，各种一周一次 GLP-1 肽-HT已经被仿效或处于诊疗次测试期中。鉴于其用制剂天窗狭窄，度量为降牛奶功效和消化道道病症彼此之间的平衡状态，相比除此以外的氧化物，格外进一步的长效 GLP-1 肽-HT得益于治果而病症提高却是不太某种程度。

其它最主要静脉移除的微同型渗透气化，都能连续 6 个年底或格外长时间获释艾塞那酶。另外，有些国家有 GLP-1 N-和基础性复合物酶岛素以单独比所部结合的组合剂。这种结合本品与个别氧化物相比优势在于基本上能格外好地管控牛奶化血红复合物（HbA1c）且较 GLP-1 肽-HT单制剂用制剂焦虑病症显现所部格外低。

与开发长效氧化物/本品的工业发展趋势相对应该，再进一步自省其用制剂潜能甚至短效 GLP-1 N-对于管控餐后血压也将已是热点。格外进一步氧化物的半衰期较短效本品格外短极少 1 ~2 h，这些氧化物某种程度作为长效 GLP-1 肽-HT或N-对基础性复合物酶岛素用制剂的补充。短效 GLP-1 N-的一个缺点是焦虑和呕吐的显现所部格外高。目前为止，一周一次的低剂量 DPP-4 衍生物也正在学术研究里面。

基于肠促复合物酶素用制剂的前景：目前为止还未看见的

给制剂的新都能

静脉服用 GLP-1 都能显然使血压恢复正常，且 GLP-1 N-有着不强的降血压效应该，但皮射仍不能使许多高血压血压恢复正常。经过DPP-4 衍生物用制剂，HbA1c

其它给制剂法则最主要：呼吸道本品，但肺里面 GLP-1 的连续性增殖效应该某种程度限制这种法则；口腔或十二指肠给制剂，从前已经相当相对自省，但不太某种程度在诊疗实践里面应该用领域；GLP-1 并不必需转到人体循环系统（如十二指肠或静脉服用）的给制剂都能在格外进一步某种程度必需再进一步自省。

大幅提高消除 GLP-1 增生是格外进一步值得自省的策略性。目前为止针对十二指肠 L 细胞膜 G 复合物烯丙基肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性前提都能管控血压，但管控血压适当的氧化物耐用性欠。其它选项最主要碳水氧化物预负荷，主要是胺基酸成分。事实上，美容开刀消除 GLP-1 含量提高了共约 5 – 10 倍，这抗拒支持刺激消除 GLP-1 增生的基本概念，但是目前为止还未见到理想的刺激 L 细胞膜增生 GLP-1 的法则。

可以想象，在格外进一步 50 年，基因用制剂某种程度超过一个广泛的诊疗应该用领域低水平。通过基因用制剂应用，复合物酶高血压素原通过基因用制剂应用（如利用腺病毒）移出到其它类同型的细胞膜某种程度会所致消除 GLP-1 增生有所提高。

GIP 肽-HT和-HT

由于其都能大幅提高餐后刺激复合物酶岛素增生的生理功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降牛奶制剂物。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 同型心血管病因高血压里面促复合物酶岛素增生功用并不轻微，甚至有报导 GIP 都能提高复合物酶高血压素低水平。在高血压动物模同型里面，化学修饰的 GIP N-有着一定的降血压效应该，但并未在 2 同型心血管病因高血压里面顺利完成测试。

同时，在啮齿类动物模同型里面，GIP -HT都能加强复合物酶岛感性解救肥大工业发展，但同样地，这类化物也尚为未在心血管病因或肥大高血压里面顺利完成测试。鉴于 GIP 在推动复合物酶岛素增生和脂肪沉积方面存在大多相反的效应该，我们不能肯定 GIP 肽-HT或-HT能体现用制剂功用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类甲状腺激素也有降牛奶功用。在动物模同型里面，转录复合物酶高血压素肽都能加强肥大和复合物酶岛素抵抗。虽然 GIP 和复合物酶高血压素在 2 同型心血管病因和肥大高血压里面的诊疗用制剂里面却是并未平庸出新足够的确凿证据，但在不久的将来这些甲状腺激素与 GLP-1 联用某种程度已是一种新的用制剂策略性。通过导致结合酶，各种肽可以复合物转录或阻断。如食道泌酸调节素不极少能转录 GLP-1 也能转录复合物酶高血压素肽。结合酶的制备使制剂物对各有不同肽的亲和力最优。

三重-HT可作应用于 GLP-1、GIP 和复合物酶高血压素肽。前提来说，联合酶的功用应该不错，然而，由于个体甲状腺激素功用的复杂性以及每种酶病症的叠加，修改结合酶结构上使运动量和血压管控超过最佳功效仍有着一定的下一场。另外的一个下一场是诊疗前学术研究向诊疗学术研究的发挥功用，由于存在物种的关联性，在人体里面必需修改与各有不同肽亲和力彼此之间的平衡状态以超过最佳功效。

来自十二指肠的其它制剂物用制剂靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确定为众所周知的有着肠促复合物酶素功用的甲状腺激素，其它十二指肠来源的物质也参与了牛奶和光子稳态调节，从而已是格外进一步的用制剂靶点。如起源于 L 细胞膜的甲状腺激素酶 YY（PYY）有着不强的消除皮质醇的效应该，某种程度为用制剂肥大和 2 同型心血管病因包括另外的都能。相反，由食道ε细胞膜增生的神经元细胞膜，都能推动饥饿。

因此，拮抗神经元细胞膜的功用某种程度已是减小运动量的适当策略性。其他消化道甲状腺激素，如食道泌素、复合物酶泌素、脾收缩素、血管活性肠酶以及外周腺苷酸环化酶转录酶在生理含量下可以刺激复合物酶岛素增生。因此，前提这些甲状腺激素可以应用于 2 同型心血管病因的用制剂。

在在有学术研究表明，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量提高和血压加强有关，某种程度是通过特异性十二指肠内增生 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 体现功用。因此，这些肽也某种程度已是通过提高 GLP-1 的增生超过用制剂目的的潜在靶点。再次，越发多的确凿证据表明十二指肠肠食道的偏离都能影响复合物酶岛感性和葡萄牛奶。因此，调节十二指肠细菌的组成也某种程度已是格外进一步 2 同型心血管病因的用制剂策略性。

从美容治疗用制剂专业知识里面见到的制剂物用制剂策略性

有大量 2 同型心血管病因高血压通过外科治疗使心血管病因缓解，因此，有内科医生提出新外科治疗可以作为 2 同型心血管病因高血压甚至一些病态肥大高血压的有利的用制剂策略性。但考虑到介入用制剂围治疗期的死亡所部后果、吸收连带及其它并发症，我们论断在格外进一步 50 年美容治疗将继续工业发展已是一种广泛应该用领域用制剂大法则。然而，目前为止的美容治疗都能指导自此的学术研究，即复制术后体内的的甲状腺激素叠加情况下的制剂物用制剂策略性。

到迄今为止，学术研究重点在于肠促复合物酶素 GIP 和 GLP-1。自省美容开刀心血管病因缓解的功能某种程度有助于确定其它潜在的保守派用制剂策略性的因素。这些功能最主要消化道甲状腺激素增生的偏离、消化道道吸收和胆汁酸增生以及十二指肠肠食道的叠加。此外，十二指肠增生的细胞膜因子，如成纤维细胞膜生长因子 19 和 21，某种程度特异性美容开刀血压的加强。运应用于制剂理学法则找到治疗所致其它因子的叠加某种程度会再进一步希望加强血压和运动量。

基于肠促复合物酶素用制剂的安全问题

关于诱导心动过速（极少 GLP-1 肽-HT）的长期以来耐用性，引发复合物酶腺炎、复合物酶腺癌、甲状腺癌、结肠癌、脾炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验里面）的潜在后果已有新闻报道。然而，在这方面数据再次仍结果显示出新良好的后果盈余比。

基于肠促复合物酶素用制剂的格外进一步适应该症

目前为止，基于肠促复合物酶素的用制剂主要局限于 2 同型心血管病因，但各种学术研究已经结果显示出新这些制剂物在其它适应该症方面有较为广阔的前景。基于肠促复合物酶素用制剂格外进一步的一个确切适应该症为牛奶耐量损伤（IGT）或平常血压损伤（IFG）。已有新闻报道对于肥大和牛奶葡萄牛奶损伤的这群人，GLP-1 肽-HT都能预防心血管病因的引发，用制剂时间数停滞 1 或 2 年。

同时，也有在此之后次测试若有 DPP-4 衍生物对牛奶葡萄牛奶紊乱的个体有潜在的其所。但 IFG 或 IGT 并未公认为真正的病因，因而也未常规的制剂物用制剂指征，这也是这类这群人制剂物用制剂的主要受阻。鉴于心血管病因和 IFG/IGT 的度量相当相对主观，这种较绝对的归入法则在格外进一步必需自省。

孕期心血管病因病史的娼妓、多囊卵巢综合征娼妓、其它 2 同型心血管病因的高危这群人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也某种程度从肠促复合物酶素用制剂里面获益。

目前为止，肥大的引发和风靡已经超过了风靡病的相对。GLP-1 肽-HT在在在大多国家被批复应用于用制剂肥大，自此也有格外多这方面的应该用领域。GLP-1 肽-HT除此以外的剂量和剂同型能否减小运动量将证明其为肥大的终身用制剂法则。这种用制剂的潜在其所（长期以来运动量减小、解救心血管病因和心血管病因并发症最主要心血管病因事件）需在大同型诊疗实验里面再进一步验证。但病因现代的这群人平庸出新的其所某种程度并不在晚期组织损伤已经工业发展到不可逆转时显现。

在在的一些学术研究表明，可以作为 1 同型心血管病因高血压复合物酶岛素用制剂的辅助用制剂加强高血压血压管控。这种联合用制剂在格外进一步 50 年是不是都能继续运应用于还将各有不同在其它方面是不是相当相对改进，如免疫用制剂或连接点复合物酶岛素给制剂系统。

基于肠促复合物酶素用制剂的各种心血管病因命运的学术研究目前为止正在顺利完成。如果这些学术研究得出新结论有心血管病因方面的获益，即使血压未轻微关联性，基于肠促复合物酶素的制剂物某种程度在冠心病用制剂里面应该用领域广泛。然而，到迄今为止已完成的心血管病因命运次测试未结果显示出新 DPP-4 衍生物有轻微的心脏人身安全功用，大多主因某种程度是学术研究设计、病人选项和次测试停滞时间的局限性。长期以来用制剂或 GLP-1 N-是不是也平庸如此直到现在还尚为不明确。

再次，神经元神经性病症格外进一步某种程度已是基于肠促复合物酶素用制剂的一个适应该症。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、神经衰弱和其他神经元神经性病因的动物模同型里面组织学和功能得不到加强。在在，也有新闻报道神经衰弱病高血压的记忆和运动障碍也相当相对加强，从而若有基于肠促复合物酶素疗法在这一课题的用制剂潜能。

如何再进一步提高肠促复合物酶素课题今后的学术研究？

自 GLP-1 首次确定为复合物酶岛素促泌剂已从前 30 年。许多生理学的重新认识和用制剂法则来自于一些基础性学术研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生态学效应该里面许多新问题将在格外进一步得不到解答。格外进一步 50 年，我们希望看见格外多基于 GLP-1 及特别酶特点的用制剂法则，随着适应该症的范围增大而不再之外降牛奶用制剂，根据高血压的必需选项最佳的用制剂法则。从前已经显现了许多平庸的结果，格外进一步一些意料之外的见到某种程度极为推动该课题的再进一步工业发展。

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编辑： 杨茜