基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的拓展

肠可不糖类原以次（Incretin）是一类在食可作微量元以次可作质抑制下，由大肠内新陈代谢线粒体多小分子新陈代谢的孕酮，可通过不利于于β线粒体的糖类原岛以次新陈代谢、诱导α线粒体不尽量的糖类原升糖类以次新陈代谢、持续性胃排空及诱导食欲等多个唯一可参与机体高血压一个系统调节。

在过去的十年那时候，基于肠可不糖类原以次的病患药物可作，之外糖类原高高血压以次样小分子 1（GLP-1）孕酮低mg和二小分子基小分子酶（DPP-4）诱导剂，纾缓了对 2 型号哮喘的整体而言管理。迄今的病患考虑之外长效 GLP-1 孕酮低mg、GLP-1 类似可作和基本糖类原岛以次以固定比例配对的分离静脉施打以及肺部显像的可长期用药 GLP-1 孕酮低mg的微型号阻碍泵。

不够再进一步，静脉施打或排出 GLP-1 类似可作有或许被选为现实。此外，静脉施打可不 GLP-1 新陈代谢剂如通过 G 蛋白催化孕酮、连锁反应法尼醇 X 孕酮（FXR）以及 G 蛋白催化胆汁酸介导孕酮（TGR5）迄今仍在分析阶段。

GLP-1 与其它胃肠孕酮如 YY 小分子、糖类原高高血压以次、胃泌以次、一般来说可不糖类原岛以次（GIP）、肠可不糖类原酶小分子、糖类原泌以次，甲状腺活性肠小分子（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶介导小分子（PACAP）的结合或许提高 GLP-1 提高高血压和增重的现象。基于肠可不糖类原以次病患在其它应用的应用应用也受到日益多的关注，如 1 型号哮喘、糖类代谢极其、高血压、多囊卵巢遗传性、非酒精性碳水化合物性肝病（NAFLD）和非酒精性碳水化合物高血压（NASH）、甚至骨骼肌凋亡病变等总体。

因此，在不够再进一步几年基于肠可不糖类原以次的病患或许不一定以外 2 型号哮喘。这篇文章是 Diabetologia 杂志「不够再进一步 50 年」活动文章续作那时候面的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志合办五十周年（1965–2015）。

基于肠可不糖类原以次病患的「前世和今生」

基于肠可不糖类原以次病患的拓展是降糖类一新药物可作基本分析非常最终且不具代表性的例子。在体液分析那时候面找到，静脉施打和静脉施打后糖类原岛以次新陈代谢的提高量各不相同，随后找到这一现象的理由是肠可不糖类原以次 GIP 和 GLP-1 的依赖性。分析者多小分子和提纯了这些小分子孕酮并通过静脉施打至 2 型号哮喘病患者，由此找到了 GLP-1 的降糖类活性。后来，DPP-4 诱导剂被验证为提高催化作用 GLP-1 的有效唯一可。

今天，有各不相同类别号的 DPP-4 诱导剂可以使用，尽管其结构上和药物代动力学太大输异，但这些化合可作的药物效学物理性质和医学大略相同。各种 GLP-1 类似可作已采用各不相同的延长模式（如交换、碳水化合物酸侧链、阴离子催化小分子以及提纯基于微球的缓效静脉施打）。

一般而言，GLP-1 类似可作可以分为短效（主要遏制餐后高血压）和长效（24 每隔具备活性、主要遏制；也高血压及提高餐后高血压震荡）两种静脉施打。各不相同 GLP-1 类似可作和 DPP-4 诱导剂的物理性质使得基于肠可不糖类原岛以次的病患不够为新颖。

基于肠可不糖类原以次病患的期望：迄今不一定必需看得见的

GLP-1 孕酮低mg应用都只的拓展主要集那时候面在长效静脉施打（即每周或不够长星期施打一次）和不够加有效率的给药物系统及施打笔设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 孕酮低mg早就被仿效或始终保持医学阶段。鉴于其病患小窗狭窄，定义为降糖类物理性质和胃大肠类药物可作之间的平衡，相对于整体的化合可作，不够再进一步的长效 GLP-1 孕酮低mg大大提高治果而类药物可作提高似乎不太或许。

其它之外肺部显像的微型号阻碍泵，不一定必需同月份 6 个同月或不够长星期获释埃塞尔斯坦那小分子。另外，有些发展中国家有 GLP-1 类似可作和基本糖类原岛以次以固定比例分离的配对剂。这种分离静脉施打与个别化合可作相对于占优势在于整体而言上能不够好地遏制糖类化钙（HbA1c）且较 GLP-1 孕酮低mg单药物病患羞耻类药物可作显现出来赴援不够低。

与开发长效化合可作/静脉施打的拓展趋势相对应，再进一步探究其病患商业价值甚至短效 GLP-1 类似可作对于遏制餐后高血压也将被选为首选。不够再进一步化合可作的半衰期较短效静脉施打不够短仅 1 ~2 h，这些化合可作或许作为长效 GLP-1 孕酮低mg或类似可作对基本糖类原岛以次病患的不足之处。短效 GLP-1 类似可作的一个以致于是羞耻和头痛的显现出来赴援不够高。迄今，一周一次的静脉施打 DPP-4 诱导剂也正在分析那时候面。

基于肠可不糖类原以次病患的期望：迄今还没看得见的

给药物的一新唯一可

静脉施打 GLP-1 不一定必需完全使高血压恢复正常，且 GLP-1 类似可作不具较佳的降高血压现象，但皮射仍无法使许多病患者高血压恢复正常。经过DPP-4 诱导剂病患，HbA1c

其它给药物方式之外：排出静脉施打，但肺那时候面 GLP-1 的局部再生现象或许上限这种方式；口腔或直肠给药物，过去早就太大探究，但不太或许在医学实践那时候面应用应用；GLP-1 反之亦然进入体液胃肠（如腹腔或静脉施打）的给药物唯一可在不够再进一步或许必需再进一步探究。

增强催化作用 GLP-1 新陈代谢是不够再进一步世人探究的解决方案。迄今针对大肠 L 线粒体 G 蛋白催化孕酮（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案实际上不一定必需遏制高血压，但遏制高血压有效的化合可作实用性输。其它考虑之外微量元以次预负荷，主要是蛋白质糖类类。事实上，肥胖症动外科手术催化作用 GLP-1 pH提高了约 5 – 10 倍，这倾向支持抑制催化作用 GLP-1 新陈代谢的核心思想，但是迄今还没找到理想的抑制 L 线粒体新陈代谢 GLP-1 的方式。

可以想象，在不够再进一步 50 年，基因病患或许超出一个最常的医学应用应用水平。通过基因病患关键技术，糖类原高高血压以次原通过基因病患关键技术（如利用腺病毒）转移到其它类别号的线粒体或许会所致催化作用 GLP-1 新陈代谢增多。

GIP 孕酮低mg和特异性

由于其不一定必需增强餐后抑制糖类原岛以次新陈代谢的生理依赖性，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖类药物可作。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 型号哮喘病患者那时候面可不糖类原岛以次新陈代谢依赖性不一定微小，甚至有报导 GIP 不一定必需提高糖类原高高血压以次水平。在高高血压动可作仿真号那时候面，化学修饰的 GIP 类似可作不具一定的降高血压现象，但并没在 2 型号哮喘病患者那时候面进行时测试。

同时，在啮齿类动可作仿真号那时候面，GIP 特异性不一定必需纾缓糖类原岛感性阻止高血压拓展，但同样地，这类化可作也尚没在哮喘或高血压病患者那时候面进行时测试。鉴于 GIP 在不利于于糖类原岛以次新陈代谢和碳水化合物沉积总体普遍存在外同样的现象，我们无法无疑 GIP 孕酮低mg或特异性能展现出病患依赖性。

双/复合可作

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类孕酮也有降糖类依赖性。在动可作仿真号那时候面，介导糖类原高高血压以次孕酮不一定必需纾缓高血压和糖类原岛以次抵抗。虽然 GIP 和糖类原高高血压以次在 2 型号哮喘和高血压病患者那时候面的医学病患那时候面似乎并没表现出足够的证词，但在刚刚的本来这些孕酮与 GLP-1 联用或许被选为一种一新的病患解决方案。通过产生分离小分子，各种孕酮可以复合可作介导或阻断。如胃泌酸调节以次不仅能介导 GLP-1 也能介导糖类原高高血压以次孕酮。分离小分子的多小分子使药物可作对各不相同孕酮的灵活性最优化。

三重低mg可依赖性于 GLP-1、GIP 和糖类原高高血压以次孕酮。实际上来说，倡议小分子的依赖性应该输强人意，然而，由于变异孕酮依赖性的关键技术性以及每种小分子类药物可作的反转，调整分离小分子结构上使增重和高血压遏制超出最佳物理性质仍不具一定的下一场。另外的一个下一场是医学前分析向医学分析的并存，由于普遍存在可作种的输异，在体液那时候面必需调整与各不相同孕酮灵活性之间的平衡以超出最佳物理性质。

来自大肠的其它药物可作病患催化作用

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为关键的不具肠可不糖类原以次依赖性的孕酮，其它大肠举例的可作质也参与了糖类和能量一个系统调节，从而被选为不够再进一步的病患催化作用。如举例于 L 线粒体的孕酮小分子 YY（PYY）不具较佳的诱导食欲的现象，或许为病患高血压和 2 型号哮喘给予另外的唯一可。同样，由胃ε线粒体新陈代谢的生长以次，不一定必需不利于于微量元以次不良。

因此，拮抗生长以次的依赖性或许被选为提高增重的有效解决方案。其他胃肠孕酮，如胃泌以次、糖类原泌以次、十二指肠闭合以次、甲状腺活性肠小分子以及垂体腺苷酸环化酶介导小分子在生理pH下可以抑制糖类原岛以次新陈代谢。因此，实际上这些孕酮可以常用 2 型号哮喘的病患。

都只有分析表明，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH提高和高血压纾缓有关，或许是通过介导大肠内新陈代谢 L 线粒体的 FXR 和 TGR5 缺少。因此，这些孕酮也或许被选为通过提高 GLP-1 的新陈代谢超出病患目的的潜在催化作用。之前，日益多的证词表明大肠病原体的变动不一定必需因素糖类原岛感性和代谢。因此，调节大肠细菌的组成也或许被选为不够再进一步 2 型号哮喘的病患解决方案。

从肥胖症外科手术病患潜能那时候面找到的药物可作病患解决方案

有大量 2 型号哮喘病患者通过整形使哮喘纾缓，因此，有医生重申整形可以作为 2 型号哮喘病患者甚至一些病态高血压病患者的不利于的病患解决方案。但难以实现介入病患围外科手术期的死亡赴援高风险、获释出来不良及其它败血症，我们不一定认为在不够再进一步 50 年肥胖症外科手术将继续拓展被选为一种最常应用应用病患大方式。然而，迄今的肥胖症外科手术不一定必需指导在此之后的分析，即脱氧连锁反应糖连锁反应酸术后母体的的孕酮变异情况下的药物可作病患解决方案。

到已确定，分析重点在于肠可不糖类原以次 GIP 和 GLP-1。探究肥胖症动外科手术哮喘纾缓的程序或许有助确定其它潜在的保守病患解决方案的因以次。这些程序之外胃肠孕酮新陈代谢的变动、胃大肠获释出来和胆汁酸新陈代谢以及大肠病原体的变异。此外，大肠新陈代谢的线粒体表征，如成纤维线粒体生长表征 19 和 21，或许介导肥胖症动外科手术高血压的纾缓。使用药物理学方式找到外科手术所致其它表征的变异或许会再进一步想纾缓高血压和增重。

基于肠可不糖类原以次病患的公共安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 孕酮低mg）的长期实用性，发生糖类原腺炎、糖类原腺癌、阿兹海默、结肠癌、十二指肠炎和心脏心律不整（saxagliptin 的一项实验那时候面）的潜在高风险早美联社。然而，在这总体数据之前仍看出出良好的高风险获利比。

基于肠可不糖类原以次病患的不够再进一步结连锁反应病

迄今，基于肠可不糖类原以次的病患主要以外 2 型号哮喘，但各种分析早就看出出这些药物可作在其它结连锁反应病总体有不够为广阔的期望。基于肠可不糖类原以次病患不够再进一步的一个确定结连锁反应病为糖类耐量受到破坏（IGT）或；也高血压受到破坏（IFG）。早美联社对于高血压和糖类代谢受到破坏的青年人，GLP-1 孕酮低mg不一定必需传染病哮喘的发生，病患星期有数持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模测试提示 DPP-4 诱导剂对糖类代谢紊乱的变异有潜在的更进一步。但 IFG 或 IGT 并没公认为其实的疾病，因而也没原则上的药物可作病患指征，这也是这类青年人药物可作病患的主要阻碍。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的定义太大主观，这种较绝对的界定方式在不够再进一步必需自省。

妊娠期哮喘病史的女童、多囊卵巢遗传性女童、其它 2 型号哮喘的高危青年人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也或许从肠可不糖类原以次病患那时候面获利。

迄今，高血压的发生和广为流传早就超出了广为流传病的程度。GLP-1 孕酮低mg都只在外发展中国家被批准常用病患高血压，在此之后也有不够多这总体的应用应用。GLP-1 孕酮低mg整体的mg和剂型号能否提高增重将证明其为高血压的终生病患方式。这种病患的潜在更进一步（长期增重提高、阻止哮喘和哮喘败血症之外心甲状腺事件）需在大型号医学实验那时候面再进一步验证。但疾病早期的青年人表现出的更进一步或许不一定在晚期组织损伤早就拓展到不可逆转时显现出来。

都只的一些分析表明，可以作为 1 型号哮喘病患者糖类原岛以次病患的辅助病患纾缓病患者高血压遏制。这种倡议病患在不够再进一步 50 年是不是不一定必需继续使用还将有所不同在其它总体是不是太大改进，如免疫病患或了系统糖类原岛以次给药物系统。

基于肠可不糖类原以次病患的各种心甲状腺结局的分析迄今正在进行时。如果这些分析%-有心甲状腺总体的获利，即使高血压没微小输异，基于肠可不糖类原以次的药物可作或许在肺癌病患那时候面应用应用最常。然而，到已确定已完成的心甲状腺结局测试没看出出 DPP-4 诱导剂有微小的心脏保护依赖性，外理由或许是分析设计、病童考虑和测试持续星期的局限性。长期病患或 GLP-1 类似可作是不是也表现如此现今还尚不完全一致。

之前，骨骼肌凋亡病变不够再进一步或许被选为基于肠可不糖类原以次病患的一个结连锁反应病。大量的分析猜测，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他骨骼肌凋亡疾病的动可作仿真号那时候面病理学和功能给予纾缓。都只，也有美联社帕金森病病患者的无意识和运动障碍也太大纾缓，从而提示基于肠可不糖类原以次疗法在这一应用的病患商业价值。

如何再提高肠可不糖类原以次应用今后的分析？

自 GLP-1 首次验证为糖类原岛以次可不泌剂已过去 30 年。许多免疫学的引介和病患方式来自于一些基本分析。然而，有关 GLP-1 最常的生可作学现象那时候面许多一新问题将在不够再进一步给予解答。不够再进一步 50 年，我们想看得见不够多基于 GLP-1 及相关小分子物理性质的病患方式，随着结连锁反应病的范围扩大而不再之外降糖类病患，根据病患者的必需考虑最佳的病患方式。过去早就显现出来了许多令人惊叹的结果，不够再进一步一些匪夷所思的找到或许不够加不利于于该应用的再进一步拓展。

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编辑： 杨茜